Aplicação da eletroforese capilar - espectrometria de massas para identificação dos produtos de degradação do aripiprazol em medicamentos / Application of capillary electrophoresis - mass spectrometry to identify aripiprazole degradation products in drugs

Diretrizes internacionais e nacionais como a FDA (Food and Drug Administration), ICH (International Council for Harmonisation) e ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) estabelecem a exigência de testes de estabilidade para entender melhor a qualidade de um medicamento. O estudo de estabilidade deve ser realizado usando métodos indicativos de estabilidade que possam qualificar e quantificar os insumos farmacêuticos do medicamento, bem como as impurezas e produtos de degradação nele contidos. O aripiprazol é um antipsicótico atípico de segunda geração aprovado para o tratamento de esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão e transtornos do espectro do autismo. Os métodos oficiais descritos nas farmacopeias para avaliar o aripiprazol e suas impurezas utilizam a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) como técnica principal. Nesta pesquisa, objetivou-se desenvolver um método indicativo de estabilidade por eletroforese capilar de zona (CZE) para o aripiprazol na forma farmacêutica de comprimidos, e identificação dos produtos de degradação por espectrometria de massas. O estudo de degradação forçada e a optimização do método desenvolvido por CZE foram realizados utilizando o conceito de delineamento de experimentos (DoE). A separação do aripiprazol de seus produtos de degradação foi conseguida usando uma coluna capilar de sílica fundida (30,2 cm x 75 µm ID), eletrólito de formiato de amônio 6 mmol/L (pH 3) com 5% de metanol sob um potencial de 15 kV e detecção em 214 nm. A capacidade indicativa de estabilidade do método foi investigada pela análise do aripiprazol após ser submetido a condições de estresse ácido, alcalino, térmico, fotolítico e oxidativo, de acordo com as diretrizes ICH. A oxidação foi a principal via de degradação entre as condições de estresse avaliadas. O aripiprazol foi separado dos seus produtos de degradação oxidativa em tempo de corrida abaixo de 5 minutos. O método por CZE mostrou ser linear na faixa de 60 - 140 µg/mL, R2 = 0,9980, precisão calculada como desvio padrão relativo (DPR) menor que 2% e exatidão calculada como recuperação média de 100,93 ± 0,77%. Os resultados obtidos demonstram que o método por HPLC-RP em modo gradiente, separou o aripiprazol e seus produtos de degradação em um tempo de corrida de 30 minutos. Quatro produtos de degradação foram detectados pelo método LC-MS e o principal produto de degradação oxidativo foi identificado. O aripiprazol mostrou-se suscetível à oxidação no grupo piperazina, gerando principalmente o composto aripiprazol-1-N-óxido

International and national guidelines such as the FDA (Food and Drug Administration), ICH (International Council for Harmonization) and ANVISA (National Health Surveillance Agency) establish the requirement for stability tests to better understand quality of a medicine. The stability study must be carried out using stability indicating methods that can qualify and quantify the pharmaceutical ingredients of the drug, as well as the impurities and degradation products contained therein. Aripiprazole is a second-generation atypic antipsychotic drug approved for the treatment of schizophrenia, bipolar disorder, depression, and autism spectrum disorders. The official method described in the pharmacopoeias to evaluate aripiprazole and its impurities is high performance liquid chromatography (HPLC) as the main technique. In this research, the objective was to develop an indicative method of stability by capillary zone electrophoresis (CZE) for aripiprazole in the pharmaceutical form of tablets, and identification of degradation products by mass spectrometry. The forced degradation study and the optimization of the method developed by CZE were carried out using the concept of design of experiments (DoE). The separation of aripiprazole from its degradation products was achieved using a fused silica capillary column (30,2 cm x 75 µm ID), 6 mmol/L ammonium formate electrolyte (pH 3) with 5% methanol under a potential of 15 kV and detection at 214 nm. The indicative stability of the method was investigated by analyzing aripiprazole after being subjected to acid, alkali, thermal, photolytic and oxidative stress conditions, according to the ICH guidelines. Oxidation was the main degradation pathway among the stress conditions evaluated. Aripiprazole was separated from its oxidative degradation products at run times below 5 minutes. The CZE method proved to be linear in the range of 60 - 140 µg/mL, R2 = 0,9980, precision calculated as a relative standard deviation (DPR) of less than 2% and accuracy calculated as a mean recovery of 100,93 ± 0,77%. The results obtained demonstrate that the HPLC-RP method in gradient mode separated aripiprazole and its degradation products in a run time of 30 minutes. Four degradation products were detected by the LC-MS method and the main oxidative degradation product was identified. Aripiprazole was shown to be susceptible to oxidation in the piperazine group, generating mainly the compound aripiprazole-1-N-oxide

Desenvolvimento e caracterização de dispersões sólidas de efavirenz / Development and characterization of efavirenz solid dispersions

A baixa solubilidade aquosa dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) é um grande desafio no desenvolvimento de formulações farmacêuticas, pois pode resultar em biodisponibilidade insuficiente e variável. Diversas estratégias de modificação do estado sólido dos compostos ativos, têm sido propostas para incrementar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água. Dentre as estratégias abordadas a ispersão sólida (DS) é uma das formas mais promissoras de aumentar a solubilidade, dissolução e a biodisponibilidade de IFAs com baixa solubilidade aquosa. O efavirenz (EFV) é um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) e um dos componentes da terapia antirretroviral de alta atividade (HAART), sendo parte da primeira linha de tratamento de infecções do vírus HIV tipo 1. O antirretroviral está classificado como pertencente à classe II do SCB, e exibe baixa solubilidade aquosa (solubilidade menor que 10 µg/mL) e alta permeabilidade com absorção dependente da taxa de dissolução, resultando em biodisponibilidade oral baixa e variável. A administração de fármacos pouco solúveis na forma de DS é um método atraente para aumentar a biodisponibilidade in vivo. Neste estudo, um método de triagem rápida por evaporação de solvente foi empregado para preparar DS de EFV, variando-se proporções em misturas compostas pelos carreadores, polivinilpirrolidona K-28/32 (PVP K-28/32), copovidona (CoPVP), hidroxipropilmetilcelulose ftalato (HPMCP-50, HPMCP-55 e HPMCP-55s), poloxâmero 188 (P188) e poloxâmero 407 (P407). A solubilidade das DS foi avaliada por meio do método do equilíbrio (shake-flask), onde selecionou-se os polímeros P188 e P407 que conduziram a uma elevada capacidade de saturação em meio aquoso, superior a 1.000 vezes ao fármaco puro. As propriedades físico-químicas e do estado sólido das amostras foram avaliadas por meio de calorimetria exploratória diferencial (DSC); termogravimetria (TG); espectroscopia do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difratometria de raios X pelo método do pó (DRXP) e ensaios de dissolução com emprego do aparato IV USP. Os resultados de DRXP demonstraram que os carreadores P188 e P407 foram capazes de estabilizar o EFV na forma amorfa nas DS, fato esse evidenciado pela ausência de picos característicos do antirretroviral

he low aqueous solubility of the active pharmaceutical ingredient (API) is a major challenge in the development of pharmaceutical formulations as it may result in insufficient and variable bioavailability. Several strategies for modifying the solid-state of the active compounds have been proposed to increase solubility of drugs that are poorly soluble in water. Among the strategies approaches, solid dispersion (SD) is one of the most promising ways to increase solubility, dissolution and bioavailability of APIs with low aqueous solubility. Efavirenz (EFV) is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) and one of the components of highly active antiretroviral therapy (HAART), being part of the first line of treatment of type 1 HIV virus infections. The antiretroviral is classified as belonging to BCS class II, and exhibits low aqueous solubility (solubility less than 10 µg / mL) and high permeability with dissolution ratedependent absorption, resulting in low and variable oral bioavailability. Drug delivery of poorly aqueous soluble drugs in form SD is an appealing method to increase in vivo bioavailability. In this study, a fast screening method of solvent evaporation method was used to prepare EFV SD, varying the proportions in mixtures composed by the carriers polyvinylpyrrolidone K-28/32 (PVP K-28/32), copovidone (CoPVP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP-50, HPMCP-55 e HPMCP-55s), poloxamer 188 (P188) e poloxamer 407 (P407). The solubility of the samples was evaluated by the method of equilibrium (shake-flask), wherein the polymers P188 and P407 were selected due to the capacity to promote high saturation in aqueous medium, 1,000 times superior to the pure drug. The physicochemical and solid-state properties of the samples were evaluated by differential scanning calorimetry (DSC); thermogravimetry (TG); Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray powder diffraction (XRPD) and dissolution assays using the IV USP apparatus. The results of XRPD demonstrated that the carriers P188 and P407 were able to stabilize the EFV in amorphous form in the SD, a fact evidenced by the absence of characteristic peaks of the antiretroviral

Incorporar al Listado de bienes esenciales para el manejo y tratamiento del COVID-19 / Incorporate into the List of essential goods for the management and treatment of COVID-19

El documento contiene la incorporación de bienes al listado esencial para el manejo y tratamiento del COVID-19

Qualidade do cuidado: Avaliação da disponibilidade de insumos, imunobiológicos e medicamentos na Atenção Básica em município de Minas Gerais, Brasil / Quality of care: Evaluation of the availability of inputs, immunobiologicals and drugs in Primary Care in a municipality of Minas Gerais, Brazil / Calidad del cuidado: Evaluación de la disponibilidad de insumos, inmunobiológicos y medicamentos en la Atención Básica en el municipio de Minas Gerais, Brasil

Objetivo: Avaliar a Atenção Básica quanto aos insumos, imunobiológicos e medicamentos disponibilizados nos serviços de saúde da família de município de Minas Gerais, Brasil. Métodos: Trata-se de pesquisa transversal, analítica, conduzida em 2014, a partir de instrumento ministerial intitulado Autoavaliação para Melhoria do Acesso e da Qualidade da Atenção Básica, de equipes de saúde da família. Oito itens foram considerados, com valores entre zero a 10 pontos, da total inadequação à total adequação da Unidade Básica de Saúde (UBS), ao item avaliado. Classificaram-se as unidades em padrões de qualidade "muito insatisfatório" a "muito satisfatório" e analisou-se conforme localização rural e urbana, nível de significância p<0,05. Resultados: Participaram 75 equipes, que apresentaram expressiva inadequação nos itens: UBS dispor todas as vacinas exigidas no calendário básico, 5,95 (±4,003); possuir insumos e medicamentos para abordagem inicial de urgência/emergência, 2,33 (±2,500); apresentar os medicamentos básicos com regularidade, 3,68 (±3,146). A classificação foi regular para 45,3% das unidades e insatisfatória para 29,3%, sem diferenças quanto à localização urbana ou rural (p=0,479). Conclusão: Evidenciou-se avaliação insatisfatória, com inadequações relativas às vacinas, à abordagem inicial nas situações de urgência e emergência e à disponibilidade dos medicamentos. Tal situação prejudica o elenco de ações e a resolutividade dos serviços, afetando a capacidade da equipe para atender, efetivamente, as demandas de saúde da população

Objective: To evaluate the Basic Care regarding the supplies, immunobiologicals and medicines available in the family health services of the municipality of Minas Gerais, Brazil. Methods: Cross-sectional, analytical research, conducted in 2014, from a ministerial instrument titled Self-Assessment for Improving Access and Quality of Primary Care, of family health teams. Eight items were considered, with values between zero and 10 points, of the total inadequacy to the total adequacy of the Basic Health Unit (UBS), to the evaluated item. The units were classified in quality standards "very unsatisfactory" to "very satisfactory" and analyzed according to rural and urban locations, level of significance p<0.05. Results: 75 teams participated, which presented significant inadequacy in the items: UBS dispose of all the vaccines required in the basic calendar, 5.95 (±4.003); to have supplies and medicines for the initial emergency/emergency approach, 2.33 (±2.500); presenting the basic medicines regularly, 3.68 (±3.146). The classification was regular for 45.3% of the units and unsatisfactory to 29.3%, without differences in urban or rural locations (p=0.479). Conclusion: There was an unsatisfactory evaluation, with inadequacies related to vaccines, the initial approach in emergency and emergency situations and the availability of medicines. Such a situation undermines the list of actions and the resolution of services, affecting the capacity of the team to effectively meet the population's health demands.

Objetivo: Evaluar la Atención Básica en cuanto a los insumos, inmunobiológicos y medicamentos disponibles en los servicios de salud de la familia del municipio de Minas Gerais, Brasil. Métodos: Se trata de investigación transversal, analítica, conducida en 2014, a partir de instrumento ministerial titulado Autoevaluación para la mejora del acceso y de la calidad de la atención básica, de los equipos de salud de la familia. Se consideraron ocho ítems, con valores entre cero y diez puntos, de la total inadecuación a la total adecuación de la Unidad Básica de Salud (UBS), al ítem evaluado. Se clasificaron las unidades en estándares de calidad "muy insatisfactorio" a "muy satisfactorio" y se analizó según ubicación rural y urbana, nivel de significancia p<0,05. Resultados: Participaron 75 equipos, que presentaron expresiva inadecuación en los ítems: UBS disponer todas las vacunas requeridas en el calendario básico, 5,95 (±4,003); poseer insumos y medicamentos para el enfoque inicial de urgencia/emergencia, 2,33 (±2,500); presentar los medicamentos básicos con regularidad, 3,68 (±3,146). La clasificación fue regular para el 45,3% de las unidades e insatisfactoria para el 29,3%, sin diferencias en cuanto a la ubicación urbana o rural (p=0,479). Conclusión: Se evidenció una evaluación insatisfactoria, con inadecuaciones relativas a las vacunas, al abordaje inicial en las situaciones de urgencia y emergencia y a la disponibilidad de los medicamentos. Tal situación perjudica el elenco de acciones y la resolutividad de los servicios, afectando la capacidad del equipo para atender efectivamente las demandas de salud de la población.

Caracterización de los medicamentos e insumos médicos aptos para la disposición final en el Primer Nivel de Atención de la Región de Salud Central/Ministerio de Salud, Enero 2016 a Diciembre de 2018 / Characterization of drugs and medical supplies suitable for final disposal in the First Level of Care of the Central Health Region / Ministry of Health, January 2016 to December 2018

Propósito: Determinar cuáles son las causa y montos del vencimiento y avería de los medicamentos e insumos médicos aptos para su disposición final, en el primer nivel de atención de la Región de Salud Central. Material y Métodos: Tipo de Estudio: observacional, descriptivo y retrospectivo; área de estudio: Región de Salud Central; universo y muestra fue el 100% de la información existente y proveniente de los 108 establecimientos de salud del Primer Nivel de Atención de la Región de Salud Central. Resultados: La principal causa que provoca el vencimiento de medicamentos es el no lograr su transferencia. La avería de medicamentos e insumos médicos, y el vencimiento de insumos médicos tienen como principal causa el incumplimiento de las buenas prácticas de almacenamiento. El mayor costo lo tiene la causa denominada No lograr su transferencia. Conclusiones: Los montos y las causas del vencimiento y avería, se encuentran principalmente, en el SIBASI La Libertad y Almacén Regional, respectivamente. El vencimiento de medicamentos e insumos médicos es menor al estándar internacional. Recomendaciones: Fortalecer, como parte de la gestión de medicamentos e insumos, el Sistema de Transferencia Regional a fin de evitar el vencimiento de todo medicamento que le es notificado. Crear un nuevo Instrumento Técnico Jurídico sobre Buenas Prácticas de Almacenamiento que considere el escenario nacional, regional y local; evitando las asignaciones por encima de la política de cobertura

Propuesta de clasificación de insumos para la gestión de inventarios en la industria biofarmacéutica. Caso de Estudio en el Centro de Inmunología Molecular / A proposal for input classification for inventory management in the biopharmaceutical industry. Study case in the Molecular Immunology Center

El surgimiento del sector biotecnológico inició una revolución en las bases tradicionales de competencia en la industria farmacéutica en términos de desarrollo y fabricación de productos, orientados principalmente a salud humana. La gestión de inventarios en esta industria es muy compleja, con grandes volúmenes y variedad de inventario, dado por la complejidad de mantener dos procesos que tienen efecto en la gestión de inventarios, relacionados con la investigación y desarrollo, y producción. La complejidad de estos procesos exige de un sistema logístico con capacidad y flexibilidad suficiente para adaptarse a las distintas regulaciones existentes y la variación en los planes de ventas, además de un sistema informático que permita integrar las partes del sistema. El presente artículo tiene el propósito de evaluar la situación de la Gestión de Inventarios en el Centro de Inmunología Molecular a partir de la implementación de los conceptos de Insumo Proyecto e Insumo Proceso. Para el desarrollo de la investigación se emplearon diferentes métodos y herramientas como: análisis bibliográfico, entrevistas a expertos, consultas de registros, tormenta de ideas, entre otros. Entre las herramientas utilizadas se encuentran: Modelo de Referencia para la Evaluación de la Gestión de Inventarios, Microsoft Excel y Diagrama Causa-Efecto. Los resultados demuestran el impacto positivo alcanzado por la diferenciación entre los insumos utilizados en procesos productivos e investigación, por el alcance dado en distintos procesos de la Gestión de Inventarios en el orden organizativo y financiero, logrando la mejora de indicadores como rotación de inventarios, ciclo de importación y satisfacción del cliente(AU)

The emergence of the biotechnological sector started a revolution in the traditional competitive basis of the pharmaceutical industries, in terms of development and manufacture of products, especially those aimed at human health. Inventory management in this industry is very complex, with varied, high-volume inventories, given the complexity of executing two processes that have an effect on inventory management: production, and R&D. The complexity of these processes demands a logistical system with the capacity and flexibility to adapt to the many different regulations in existence and changes in sales plans, and an informatics solution that allows integration of the different parts of the system. The current article aims to evaluate the situation of Inventory Management at the Molecular Immunology Center from the implementation of the concepts of Project Input and Process Input. The research was carried out through diverse methods and tools including bibliographic analysis, expert interviews, record querying, and brainstorming. The tools used included: Reference Model for Inventory Management Evaluation, Microsoft Excel, and cause-effect diagrams. The results show a positive impact achieved by differentiating inputs used for production and inputs used for R&D, and its reach into the process of Inventory Management at the organization level, improving indicators like inventory rotation, importing cycle, and client satisfaction(AU)

The use of the software JST-XRD for identification of crystalline phases in pharmaceutical raw materials and tablets / Uso do software JST-XRD para identifcação de fases cristalinas em insumos farmacêuticos e medicamentos

Study of polymorphism is of great importance for the pharmaceutical industry once polymorphs may display different physicochemical properties, which, in turn, may result in stability differences that can bring problems for the manufacturing stages and the quality of fnal products. Although research on organic polymorphs has greatly increased in the last decades, it still does not cover all needs for the pharmaceutical market. Techniques such as spectroscopy in the infrared region, nuclear magnetic resonance, thermal analysis, X-ray diffraction, etc., can be used to identify polymorphism. The polymorphism is a property of the crystalline solid state, and can be evaluated by X-ray diffraction once each polymorph exhibits one specifc X-ray diffraction pattern. The JST-XRD program is a tool designed to help the identifcation of crystalline phases (including polymorphs) present in pharmaceutical ingredients and tablets by using X-ray diffraction data obtained from scientifc articles and patents. This paper presents new implementations for the JST-XRD and describes its use in the analysis of active pharmaceutical ingredient and marketed tablets of norfloxacin, mebendazole and atorvastatin calcium. By the means of comparison, JSTXRD allowed identifying the crystalline phases in the diffraction patterns of the analyzed drugs, showing the program suitability for polymorphism research, pre-formulation and quality control in pharmaceutical industries. JST-XRD can also be used for educational purposes in undergraduate and graduate programs in order to show the potentiality of X-ray powder diffraction in polymorphism analysis.(AU)

O estudo do polimorfsmo é de grande importância na indústria farmacêutica porque os polimorfos podem apresentar diferentes propriedades físico-químicas, podendo resultar em diferenças na estabilidade e desse modo causar problemas nas etapas de manufatura e no produto fnal. Embora a pesquisa de moléculas orgânicas que apresentam polimorfsmo tenha aumentado bastante nas últimas décadas, ainda não contempla todas as necessidades do mercado farmacêutico. Para a identifcação de polimorfsmo podem ser utilizadas técnicas como espectroscopia na região do infravermelho, ressonância nuclear magnética, análise térmica (DSC), difração de raios X, etc. O polimorfsmo, por ser uma propriedade do estado sólido e cristalino, pode ser avaliado através da difração de raios X, já que cada polimorfo apresenta um padrão de difração de raios X único. O programa JST-XRD é uma ferramenta projetada para auxiliar a identifcação de fases cristalinas, incluindo polimorfos, presentes em insumos farmacêuticos e comprimidos, usando dados de difração de raios X obtidos em artigos científcos e patentes. Esse trabalho apresenta novas implementações no JST-XRD e descreve seu uso na análise de amostras de princípio ativo e comprimidos comerciais de norfloxacino, mebendazol e atorvastatina cálcica. Através das comparações realizadas, JSTXRD permitiu identifcar todas as fases cristalinas dos difratogramas dos fármacos analisados, mostrando que o programa é adequado para pesquisa em polimorfsmo; na pré-formulação e controle de qualidade em indústrias farmacêuticas, assim como para uso didático em cursos de graduação e pós-graduação a fm de mostrar as potencialidades da difração de raios X na análise de polimorfsmo.(AU)

Optimización en la logística de aprovisionamiento de insumos hospitalarios

El trabajo que se propone es el resultado de una realidad que vive la sociedad como consecuencias de una deficitaria prestación de los servicios de salud por parte del estado, fruto de los acontecimientos políticos ocurridos en nuestro país

Aplicação de modelagem molecular e de formalismo do CAMD (Computer-Aided Molecular Design) na elucidação do mecanismo de ação de inibidores de metalopropteinases de matriz / Molecular modeling methods and computer-aided molecular design (CAMD) formalisms for elucidating the mechanism of action of matrix metalloproteinases inhibitors

As metaloproteinases de matriz (MMP) são enzimas superexpressas em quase todos os tumores humanos, sendo que os subtipos MMP-2 e MMP-9 têm sido associados ao potencial metastático e prognóstico desfavorável em neoplasias malignas como, por exemplo, melanoma metastático e glioma. Compostos capazes de inibir a atividade destas enzimas podem representar potenciais agentes terapêuticos. O composto 4-nerolidilcatecol (4-NC), isolado de plantas do gênero Pothomorphe, apresentou resultados promissores para o tratamento do melanoma e glioma e foi capaz de atuar em várias etapas bioquímicas importantes envolvidas na progressão dessas patologias, inclusive inibindo MMP-2 e MMP-9. No entanto, o mecanismo de ação do 4-NC não está completamente elucidado. O presente estudo envolveu a aplicação de métodos de modelagem molecular e de formalismos do planejamento de novas moléculas auxiliado por computador, CAMD (Computer-Aided Molecular Design) a fim de explorar a interação entre esta molécula e as enzimas MMP-2 e MMP-9, além de planejar novos inibidores para estes alvos. Análise exploratória de dados, que compreende a análise de agrupamentos hierárquicos e de componentes principais. foi desenvolvida para um conjunto de hidroxamatos (N=64) descritos como inibidores de MMP-2 e MMP-9, a fim de identificar as propriedades moleculares que mais influenciavam o processo de discriminação dos compostos. As propriedades termodinâmicas, eletrônicas e estéricas foram importantes para descrever os compostos mais ativos no conjunto de dados da MMP-2. Para a MMP-9, o coeficiente de distribuição (ClogD) em pH 1,5 foi relevante no processo de discriminação do conjunto. A presença de substituintes volumosos na porção R3 parece ser crucial para o conjunto de inibidores investigados. Esta região está envolvida em interações moleculares com a cavidade S1 de ambas as enzimas, mas há um limite de volume a ser considerado para estes substituintes. O formalismo QSAR-4D independente do receptor (IR) foi aplicado ao mesmo conjunto de dados e permitiu estabelecer o mapeamento do farmacóforo, além de explorar diferentes alinhamentos para a obtenção da hipótese de conformação bioativa prevista pelo melhor modelo de QSAR. OS modelos QSAR apresentaram boa capacidade de previsão, auxiliaram na proposição de novos inibidores e estimaram a atividade do 4-NC. Com o melhor modelo QSAR para MMP-9 (N=64), a atividade prevista para o 4-NC foi classificada na faixa dos inibidores com atividade moderada. Entretanto, o melhor modelo QSAR obtido para MMP-2 (N=38) não foi capaz de prever, de forma adequada, a atividade de compostos com arcabouço químico diferente daqueles utilizados na construção dos modelos. Estudos de ancoramento molecular foram desenvolvidos para investigar a orientação do 4-NC no sitio catalítico das duas enzimas e as interações que poderiam ser estabelecidas nestes complexos. Duas conformações favoráveis foram encontradas. Simulações computacionais de dinâmica molecular foram desenvolvidas com os complexos mais promissores selecionados nos estudos de ancoramento, a fim de obter informações mais detalhadas e de maior confiabilidade. sobre suas interações intermoleculares. O 4-NC tende a se orientar no sítio de forma a acomodar sua cadeia lateral no bolso S1 adjacente ao sítio catalítico em ambas as enzimas. Ensaios de zimografia também foram realizados com o objetivo de elucidar possíveis contribuições da cadeia lateral e do núcleo catecólico do 4-NC na atividade inibitória frente às enzimas em estudo. O núcleo catecólico parece ser o responsável por sua atividade, pois o composto 1,2dimetoxibenzeno, que possui as hidroxilas bloqueadas por grupos metil, não foi capaz de exercer atividade inibitória significante frente à MMP-2 e MMP-9. Estudos de voltametria reforçaram a hipótese de que o 4-NC tem a capacidade de quelar os íons zinco presentes no tampão de incubação

Matrix metalloproteinases (MMP) enzymes are overexpressed in almost all human tumors, and MMP-2 and MMP-9 subtypes have been associated with metastatic potential and poor prognosis in malignant tumors, such as metastatic melanoma and glioma. Compounds capable of inhibiting the activity of theses enzymes would be considered as potential therapeutic agents. The 4-nerolidylcatechol compound (4-NC), isolated from plants of genus Pothomorphe, has showed promising results in the treatment of melanoma and glioma, and was able to act in several important biochemical steps involved in the progression of these diseases, as well as inhibiting MMP-2 and MMP-9. However, the 4-NC mechanism of action is not completely understood. This study has involved the application of molecular modeling methods and formalisms of computer-aided molecular design (CAMD) in order to explore the interaction between 4-NC and MMP-2/MMP-9, and to design new inhibitors for these targets. Exploratory data analysis, which comprises hierarchical cluster analysis and principal components analysis, was performed to a set of hydroxamates (N=64). previously reported as MMP-2 and MMP-9 inhibitors, in order lo identify the molecular properties that is most critical for the discrimination process regarding the investigated compounds. The thermodynamic, electronic, and steric properties were: quite important to describe the highly active compounds in the data set of MMP-2, whereas the apparent partition coefficient (ClogD) at pH 1.5 was the property more relevant for MMP-9 data set. The presence of bulky substituents on the R3 moiety seems to be crucial for this set of inhibitors due to the molecular interaction with the S1 subsite of both enzymes. However, there is a limit regarding the substituents volume in this region. Receptor independent (RI) 4D-QSAR analysis was applied lo the same data set and it was possible to establish the pharmacophore mapping, besides to explore different alignments in order to generate the hypothesized bioactive conformation through the best QSAR model. The QSAR models have presented good predictability, assisted in proposing new inhibitors, and estimated the activity of 4-NC. Regarding the best QSAR model for MMP-9 (N=64), the 4-NC predicted activity was classified in the range of the moderate active inhibitors. The best QSAR model obtained for MMP-2 (N=38), however was not able to properly predict the activity for compounds with different chemical scaffold from those used to build up the QSAR model. Molecular docking studies have been developed to investigate the 4-NC binding mode into the catalytic site of the two enzymes and the interactions that could be established in those complexes. The results have shown two favorable conformers regarding the MMP inhibition. Molecular dynamics computational simulation were combined to molecular docking studies in order to obtain more detailed and reliable information regarding the intermolecular interactions of each complex. The 4-NC molecule tends to accommodate the side chain in the S1 pocket adjacent to the catalytic site in both enzymes. Experimental zymography assays were also performed to elucidate the possible contribution of the side chain and the catechol core in the 4-NC inhibitory activity against the MMP-2 and MMP-9 enzymes. The catechol core seems to be responsible for its activity, since the 1,2 dimethoxybenzene compound, which has the hydroxyl blocked by a methyl group, was not able to exert any significant inhibition on enzymes. Voltametric assays confirmed the hypothesis that 4-NC chelates zinc ions present in the incubation buffer

Os impactos da judicialização da saúde no município de São Paulo: gasto público e organização federativa / Los impactos de la judicialización de la salud en el municipio de São Paulo: gasto público y organización federativa / The impacts of health care judicialization in the city of Sao Paulo: public expenditure and federal organization

Nos últimos anos constata-se no Brasil um aumento do número de decisões judiciais obrigando o poder público a fornecer medicamentos, insumos, equipamentos e cirurgias. Os juízes tendem a desconsiderar o impacto orçamentário de suas decisões e entendem que todos os entes da federação podem ser igualmente responsabilizados pelo fornecimento de qualquer item pedido pelo paciente. O presente estudo analisa o impacto dessas decisões para a gestão orçamentária da política de saúde no município de São Paulo por meio de uma estimativa de gastos com a judicialização para o ano de 2011 a partir dos dados disponibilizados pelo município e as publicações no Diário Oficial concernentes à compra de medicamentos e insumos sem licitação pela Secretaria Municipal de Saúde. De acordo com as estimativas do presente trabalho, o gasto do município com judicialização da saúde em 2011 é o equivalente a 6% do que o município gastou com sua política de assistência farmacêutica e 10% do total gasto com fornecimento de medicamentos e material hospitalar, ambulatorial e odontológico. Além do mais, cerca de 55% desse gasto são destinados ao fornecimento de medicamentos de responsabilidade de estados ou União, e por volta de 45% para tratamentos não contemplados pelo Sistema Único de Saúde.

En los últimos años puede ser visto en Brasil un incremento en el número de decisiones judiciales obligando al Gobierno a proporcionar medicamentos, productos y procedimientos de salud. Los jueces normalmente ignoran el impacto presupuestario de sus decisiones y entienden que toda entidade federativa puede ser responsable para suministrar cualquier tratamiento solicitado por el paciente. Este estudio analiza el impacto de estas decisiones para la gestión del presupuesto de la política de salud en la Municipalidad de São Paulo. El gasto presupuestario fue calculado con información proveída por la Municipalidad de São Paulo y disponible en el Diario Oficial. Según las estimaciones del presente trabajo, el gasto del municipio con la judicialización de la salud en 2011 es equivalente a 6% del presupuesto de su política de asistencia farmacéutica y 10% del total gastado en el suministro de medicamentos y material hospitalar. Además, alrededor de 55% de este gasto es para el suministro de medicamentos de la responsabilidad de los Estados o del Gobierno Federal y 45% para los tratamientos que no pertenecen a la política pública de salud.

During the last years, the number of judicial decision ordering the provision of health treatments, equipment and surgeries by the public health system has increased. Judges tend to ignore their decisions’ budgetary impact and to consider that the Federal Government entities can be considered equally responsible by the supply of any item ordered by the patient. This paper analyzes the impact of these judicial decisions for the budgetary management of health policy in the City of Sao Paulo. It was considered an estimate with the expenses on the judicialization for the year of 2011, taking into consideration the data made available by the city and the publications in the official gazette about the acquisition of medications without bidding by the Municipal Health Department. According to the estimate of this article, the expenses of the city with health judicialization in 2011 is equivalent to 6% of the amount that the city spent with its policy of pharmaceutical assistance, and 10% of the total amount spent with the supply of medications, and hospital, dental and outpatient care material. Moreover, around 55% of the total amount is spent with drugs supply which are responsibility from the states and the union, and around 45% is spent with treatments that are not included in the Unified Public System (known as SUS).

Osteoporosis en América Latina: revisión de panel de expertos / Osteoporosis in Latin America: panel expert review

Contexto: Latinoamérica se encuentra en una transición demográfica y epidemiológica, proceso que representa un aumento de las enfermedades crónico-degenerativas. La osteoporosis y las fracturas por fragilidad se perfilan como una de las causas de carga por enfermedad de mayor impacto en el sector salud. Objetivo: ofrecer un panorama actualizado sobre las tendencias de la epidemiología de la osteoporosis y las fracturas por fragilidad, su impacto económico y los recursos con que actualmente cuenta nuestra región para el diagnóstico, tratamiento oportuno y prevención. Método: panel de expertos. Conclusión: se observó que la información epidemiológica y económica en nuestra región es escasa y fragmentada. Por lo tanto es deseable recolectar datos sobre la calidad de vida en la osteoporosis y fracturas por fragilidad, además de enfatizar la prevención como herramienta para disminuir estas lesiones.

Background. The Latin American region is undergoing a demographic and epidemiological transition, which is leading to an increase in chronic and degenerative diseases. Osteoporosis (OP) and fragility fractures (FF) are emerging as main causes of disease burden with great impact on health institutions. Purpose. This review article provides an updated overview of trends in the epidemiology and economic impact of OP and FF, as well as in diagnosis and available treatments in Latin America, including calcium, vitamin D and prevention programs. Methods. Expert panel. Conclusions. According to this review, there is a lack of epidemiological and economic information in the region. It is desirable to obtain information regarding quality of life in OP and FF as well as to highlight prevention as a tool to reduce FF.

Estudo das propriedades físico-químicas da glibenclamida e excipientes que influem sobre resultados do ensaio de dissolução para medicamento similar e genérico / Effect of the physicochemical properties of glyburide on the results of dissolution test for generic and similar drugs

Alguns insumos farmacêuticos ativos (IFA) possuem como característica, a possibilidade de apresentarem o polimorfismo, que pode se desenvolver em alguma das etapas do processo de produção na indústria. No caso deste não ser caracterizado e especificado, um diferente polimorfo poderá ser utilizado equivocadamente durante o processo de fabricação. A ocorrência de polimorfismo pode originar importantes variações nas propriedades físico-químicas dos IFAs, principalmente quanto à solubilidade. Alguns medicamentos de glibenclamida (GLIB) apresentaram denúncias de ineficácia terapêutica e a presença de polimorfos pode ser uma das possíveis causas. Neste trabalho foram analisados cinco medicamentos e cinco IFAS de diferentes fornecedores. Para os medicamentos foram feitos testes característicos de verificação de equivalência farmacêutica. Nos IFAS, as diversas técnicas empregadas não evidenciaram presença de polimorfos ou alterações importantes nas propriedades físico-químicas e na velocidade de dissolução intrínseca. Entretanto, os perfis de dissolução dos medicamentos, principalmente, entre os dois similares A e B demonstraram diferenças apontadas pelos valores do fator f2, respectivamente, de 20 e 42, os quais indicaram associação destes valores com a presença de distintos excipientes, como por exemplo o manitol e diferentes processos de produção industrial.

Some active pharmaceutical ingredients (API) might present polymorphism at any stage of the industryproduction process. In caseit is not characterized and specified, a different polymorph might beerroneously used during the manufacturing procedure. Polymorphisms cause some variations in thephysicochemical properties of APIs, especially in solubility. Therapeutic inefficacy was detected in someglyburide drug products, and the occurrence of polymorphs might be one of the possible reasons. Thisstudy analyzed five drug products and five APIs., The characteristic pharmaceutical equivalence testswere used for analyzing the drug products. The techniques employed to evaluate the APIs showed nodifferences in polymorphism, no significant changes in the physicochemical properties or in the intrinsicdissolution rate. However, the dissolution profiles of the drug products, mainly between two similarproducts A and B, showed significant differences in the f2 factor values, being 20 and 42, respectively,indicating that these values were related to the occurrence of different excipients, such as mannitol.

Petitorio nacional único de medicamentos esenciales: Perú 2012 / Petition national essential drugs: Peru - 2012

El actual petitorio(PNUME) aprobado por Resolución Ministerial N° 599-2012/MINSA reemplaza al listado aprobado en enero de 2010 y consta de 442 principios activos, 722 presentaciones farmacéuticas y 31 grupos farmacoterapéuticos. La importancia de esta herramienta técnica lleva a considerar al PNUME como un documento de permanente consulta y la adherencia al mismo es responsabilidad de todos los que trabajamos por la salud de nuestra población

Validation of new analytical methodology for determining fenoterolhydrobromide by HPLC: application in pharmaceutical products

Fenoterol hydrobromide is a B2-adrenergic agonist agent used for asthma and chronic obstructive pulmonary disease treatment. HPLC methodology was developed and validated for quantitative determination of fenoterol hydrobromide. The methodology was achieved by using a reversed-phase C18column, (150 mm ¡Á 3.9 mm i.d., 5 ¦Ìm) Thermo. The mobile phase was consisted of acetonitrile: water(30:70, v/v) with 0,1% triethylamine, pH adjusted to 5.0 with formic acid and flow rate of 1.0 mL.min-1with UV detection at 276 nm. The concentration range was from 0.025 to 0.15 mg.mL-1, and the correlation coefficient of analytical curve was >0.999. The detection limit and the quantifying limit (QL) were 0.003mg.mL-1 and 0.012 mg.mL-1, respectively. Intra- and interday relative standard deviations were ¡Ü2.0%. Themetho dology accuracy showed the percentage mean of 99.53%. The described technique was found to be simple, rapid, precise, accurate and sensitive; the advantages over the others current methodologies arethe low-cost and low-polluting conditions. Owing to its simplicity and reliable results, this methodology is suitable to be used in quality control of pharmaceutical drugs containing fenoterol hydrobromide as active componente.